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Au début des années 60, en pleine guerre froide, THE MAN FROM U.N.C.L.E. retrace l'histoire de l'agent de la CIA Solo et de l'agent du KGB Kuryakin. Contraints de laisser de côté leur antagonisme ancestral, les deux hommes s'engagent dans une mission conjointe : mettre hors d'état de nuire une organisation criminelle internationale déterminée à ébranler le fragile équilibre mondial, en favorisant la prolifération des armes et de la technologie nucléaires.