C'est dans la cafétéria d'une école privée de New York que Leelee Sobieski est découverte par un agent artistique. Celui-ci lui fait passer une audition pour le rôle de Claudia dans Entretien avec un vampire de Neil Jordan, mais c'est Kirsten Dunst qui est finalement retenue. Leelee Sobieski ne se décourage pas pour autant et dès l'âge de treize ans, elle apparaît dans les téléfilms Reunion et A horse for Danny.Au cinéma, elle donne bientôt la réplique à Tim Allen et Martin Short dans Un Indien à New York (1997) de John Pasquin, remake américain de Un indien dans la ville, ainsi qu'à Kris Kristofferson dans La Fille d'un soldat ne pleure jamais (1998) de James Ivory. Mais c'est aux côtés d'Elijah Wood dans Deep impact (id.) de Mimi Leder qu'elle connaît véritablement la consécration. Ce gros succès commercial lui permet de se faire une place à Hollywood.Leelee Sobieski tourne par la suite College attitude (1999), une comédie de Raja Gosnell avec Drew Barrymore, et Here on earth (2000), un drame romantique de Mark Piznarski avec Chris Klein. Cherchant à casser son image d'adolescente romantique, elle devient une lolita aguicheuse et tente de séduire Tom Cruise dans Eyes wide shut (1999) de Stanley Kubrick.En 2002, on la retrouve dans deux thrillers : La Prison de verre de Daniel Sackheim avec Diane Lane et Une virée en enfer de John Dahl avec Paul Walker. La même année, Leelee Sobieski joue le rôle de la séduisante artiste peintre Liselore Von Peltz, compagne de John Cusack, dans Max, un drame historique de Menno Meyjes dont l'action se déroule en Allemagne, au lendemain de la Première Guerre mondiale.
