James Hetfield est le fils d'un chauffeur de poids lourds du Nebraska et d'une chanteuse professionnelle, tous deux très croyants et membres de la Science chrétienne. Sa famille est d'ascendances anglaises, irlandaises, écossaises, et allemandes.
La mort de sa mère, lorsqu'il était adolescent, le marqua beaucoup. Il évoque d'ailleurs cette tragédie premièrement dans The God That Failed sur l'album éponyme Metallica, puis dans Mama Said sur l'album Load. C'est grâce à son frère David, plus vieux de dix ans, qu'il s'est initié à la guitare et accessoirement à la batterie. David Hetfield est en effet batteur et guitariste dans un groupe amateur spécialisé dans les reprises. De plus James a également pris quelques leçons de piano sous la pression de sa mère. N'étant guère disposé à suivre de longues études, James a fait quantité de petits boulots tout en jouant dans d'éphémères formations locales (Obsession, Phantom Lord d'où le titre d'un morceau de Metallica...). Son premier groupe sérieux était « Leather Charm », jusqu’à sa rencontre avec Lars Ulrich par l'entremise d'une annonce postée dans un journal appelé The Recycler.
Lars avait des contacts dans le monde du heavy metal, un de ses amis produisait une compilation qui mettait en vedette des groupes locaux. Son ami accepta de lui garder une place sur l'album, mais Lars n'avait pas encore de groupe. La volonté de James à vouloir paraître sur cet album fait en sorte qu'il accepte de former un groupe avec Lars. Metallica était né.
Le 26 juin 1986, il fut victime d'un accident de skateboard dans lequel il se fracture le poignet. Il ne put que chanter et dut se faire remplacer par John Marshall.
Le 8 août 1992, un accident survient au stade olympique de Montréal lorsqu'un effet pyrotechnique explose littéralement sous ses pieds. James est gravement brûlé à la main, au bras gauche, au visage et au dos. Il est rapidement transporté à l'hôpital. Sa carrière de musicien et le futur de Metallica sont en péril. Guns N' Roses était en seconde partie de ce concert. Au bout de sept chansons, Axl Rose interrompt le concert, le public se révolte et entreprend de démolir le stade. De son côté, James se régénère. Ce sera à nouveau John Marshall, un « roadie » de Metallica qui jouera la guitare en remplacement de James, qui pour sa part ne fera que chanter pour finir la tournée. Grâce à une longue physiothérapie, James a pu jouer de la guitare à nouveau.
En 2009 Hetfield fut classé 8e dans le livre de Joel McIver, The 100 Greatest Metal Guitarists1. Il figure également à la 24e place dans la liste des "Meilleurs chanteurs de Metal de tous les temps" du magazine Hit Parade.
