Après des études de journalisme au Chicago's Columbia College et une courte carrière de mannequin, Michelle Monaghan débute dans le cinéma en apparaissant en 2001 dans Perfume, un film de Michael Rymer sur le milieu de la mode, et en jouant la secrétaire de Richard Gere dans le drame Infidèle en 2002. Elle tourne également Une si belle famille (2003) face au clan Douglas et Winter Solstice (2004) aux côtés d'Anthony LaPaglia.
Multipliant les petits rôles dans des productions aussi diverses que La Mort dans la peau (2004), Mr. & Mrs. Smith (2005) et L'Affaire Josey Aimes (2006), la belle accède à la consécration en charmant Robert Downey Jr. dans le déjanté Kiss Kiss Bang Bang (2005). Remarquée par Tom Cruise, elle devient sa compagne à l'écran pour le troisième volet (2006) de la saga Mission : Impossible mis en scène par J.J. Abrams. Nouvelle star montante d'Hollywood, Michelle Monaghan est également courtisée par Ben Affleck pour sa première réalisation, Gone Baby Gone (2007).
En 2008, l'actrice se tourne vers la comédie romantique tout d'abord avec les frères Farrelly pour Les Femmes de ses rêves, dans lequel elle fait battre de l'aile au mariage hâtif de Ben Stiller et de Malin Akerman, puis dans Le Témoin amoureux, où elle décide de se marier et est à son tour contrariée par Patrick Dempsey. Dans un tout autre registre, Michelle Monaghan se retrouve aux côtés de Shia LaBeouf, poursuivis malgré eux par le gouvernement, dans le thriller L' Œil du mal.
Elle revient à la comédie en 2010 avec le film de Todd Phillips, Date limite, dans le rôle de la femme enceinte de Robert Downey Jr., qui tente de traverser les Etats-Unis afin d'arriver à temps pour la naissance de leur enfant.
