Etudiant en théologie à Londres et à Boston, puis en comédie à la fameuse Ecole de Juilliard, William Hurt débute sa carrière sur les planches à la fin des années 70, puis passe au grand écran dans Au-delà du réel de Ken Russell en 1980. Très vite, son aspect d'homme propre sur lui le plonge dans des oeuvres contemporaines au scénario alambiqué comme L'Oeil du témoin (1981) de Peter Yates, La Fièvre au corps (id.) de Lawrence Kasdan ou encore Gorky Park (1983) de Michael Apted.Fidèle à Lawrence Kasdan sous la direction de qui il tourne la comédie Les Copains d'abord (1983) et The Accidental tourist (1988), l'acteur passe au drame avec Les Enfants du silence trois ans plus tard. Sa prestation dans Le Baiser de la femme-araignée lui vaut l'Oscar du Meilleur acteur ainsi que le Prix d'interprétation masculine du Festival de Cannes 1985. William Hurt se retrouve également devant la caméra de Woody Allen pour Alice (1990). Les années 90 le voit se tourner vers un cinéma plus cérébral avec Smoke de Wayne Wang en 1994, Jane Eyre de Franco Zeffirelli et Un divan à New York de Chantal Akerman en 1996.L'acteur s'essaie doublement à la science-fiction en interprétant les futuristes Dark City (1996) d'Alex Proyas et Perdus dans l'espace (1998) de Stephen Hopkins. Dès lors, l'alternance entre cinéma commercial et oeuvres plus intimistes se poursuit : A.I. Intelligence artificielle (2001) de Steven Spielberg et Le Village (2004) de M. Night Shyamalan dans la première catégorie, Au plus près du paradis (2002) de Tonie Marshall aux côtés de Catherine Deneuve dans la seconde.
Il s'applique à orienter sa carrière selon cette bipolarité avec notamment Into the Wild (2007) de l'engagé Sean Penn mais aussi L' Incroyable Hulk (2008) du français Louis Leterrier jeune débutant à Hollywood. En 2009, c'est sous l'oeil avisé de Ridley Scott qu'il interprète l'historique William Marshall, Comte de Pembroke, dans une nouvelle version de la légende de Robin des Bois revue par le cinéaste.