Frère de Sean Penn.Issu d'une famille de comédiens, Chris Penn prend des cours d'art dramatique dès l'âge de douze ans. En 1983, Rusty James de Francis Ford Coppola révèle au public international une nouvelle génération d'acteurs à laquelle il appartient au même titre que Matt Dillon, Nicolas Cage et Mickey Rourke. La même année, il partage l'affiche de L'Esprit d'équipe aux côtés de Tom Cruise puis enchaîne avec la comédie musicale Footloose, dans laquelle il a pour partenaire Kevin Bacon. Humilié par Clint Eastwood dans Pale rider (1985), il reste dans l'ombre de son frère dans le drame Comme un chien enragé (id.) de James Foley.Il faut attendre 1992 et son rôle du gangster Nice Guy Eddie dans Reservoir dogs pour que Chris Penn explose littéralement à l'écran. Habitué à incarner des personnages violents et aux réactions inattendues, il se fait froidement abattre par Patricia Arquette dans True romance (1993) et abat désespérèment son frère, interprété par Christopher Walken, dans la tragédie mafieuse Nos funérailles (1996). Par la suite il se trouve souvent cantonné à de petites apparitions dans des comédies policières comme Rush hour (1998) et Starsky et Hutch (2004).
