Fils d'une mère mannequin et d'un père acteur de spots publicitaires, Matthew Perry grandit dans l'Ontario. Il part vivre à Los Angeles avec son père à 15 ans. Il obtient un rôle dans Getting in de Doug Liman. Sa carrière cinématographique démarre réellement en 1997 : il obtient le premier rôle de avec Coup de foudre et consequences d'Andy Tennant avec Salma Hayek. Deux ans plus tard, il affronte un inquiétant Bruce Willis dans Mon voisin le tueur, comédie loufoque dans laquelle il incarne le mari de Rosanna Arquette. Abonné aux comédies, Matthew Perry joue ensuite dans Un de trop Un de trop, avec Neve Campbell puis dans Au service de Sara avec Elizabeth Hurley. Matthew perry change de registre en 2004 : après avoir repris son rôle dans Mon voisin le tueur 2, en août 2004, on le verra dans les drames Fever avec Robin Tunney et The Beginning of wisdom.
