Après des études de médecine, Bill Murray commence sa carrière de comédien en rejoignant la troupe théatrale Second City. Il effectue plusieurs tournées puis déménage à New York en 1976 où il tient ses premiers rôles professionnels dans les pièces National Lampoon Radio Hour et National Lampoon Show.Bill Murray débute sa carrière sur grand écran aux côtés d'Ivan Reitman qui lui donne successivement la vedette d'Arrête de ramer, t'es sur le sable (1979), de la comédie anti-militariste Les Bleus (1984), et surtout du film fantastique S.O.S. Fantomes (1984) qui le révèle au niveau international. L'acteur, qui s'illustre surtout dans des comédies, comme en témoigne sa prestation remarquée dans Tootsie, ne parvient pourtant pas à surfer sur la vague du succès et connaît alors un relatif passage à vide.Au milieu des années 80, Bill Murray prend du recul en s'installant à Paris, où il suit des cours à la Sorbonne. De retour au Etats-Unis, il fonde sa propre troupe de théatre d'improvisation et joue les plus grands auteurs sur les scènes de New York. Il renoue avec le cinéma avec La Petite Boutique des horreurs et S.O.S Fantomes II. En 1990, il s'essaie à la mise en scène et à la production avec Quick Change.Dans les années 90, le septième art fait régulièrement appel au comédien, qui s'illustre à merveille dans des personnages bougons et aigris. Il est tour à tour en haut de l'affiche (Un jour sans fin, Mad Dog and Glory) ou second rôle de luxe (Ed Wood, Sexcrimes, Charlie et ses droles de dames). Après avoir joué la carte douce-amère dans le Lost in translation (2003) de Sofia Coppola, Bill Murray prête sa voix au chat paresseux Garfield (2003) puis incarne un chef d'équipe océanographique dans la délirante Vie aquatique (id.) de Wes Anderson.
Deux ans plus tard, sa composition en tant que Don Juan vieillissant dans Broken flowers, réalisé par le pape du cinéma arty, Jim Jarmusch, assoit encore un peu plus son statut d'acteur-culte.
A partir de 2008, Bill Murray se fait un peu plus rare sur grand écran, effectuant plusieurs apparitions clin d’œil, comme c'est le cas dans A bord du Darjeeling Limited, Max la menace ou Bienvenue à Zombieland. Il se distingue toutefois dans La Cité de l'ombre, où il incarne le maire d'une cité enfouie sous terre, démontrant ainsi une nouvelle fois son attachement au cinéma fantastique. Après avoir à nouveau retrouvé Wes Anderson pour l'excellent film d'animation Fantastic Mr. Fox (2010) et le loufoque Moonrise Kingdom (2012), le comédien s'attaque à un rôle de taille, puisqu'il se glisse dans la peau du président Franklin Delano Roosevelt aux côtés de Laura Linney dans Week-end Royal.
