Se destinant tout d’abord à une carrière juridique, Paul Meurisse délaisse rapidement sa vocation première pour s’adonner pleinement à sa passion : le chant. Monté à Paris en 1936 et engagé comme danseur de revue au Trianon, il se fait bientôt connaître dans le milieu du music-hall. Le maître Jean Cocteau ne tarde pas à le prendre sous son aile, et c’est sous sa direction qu’il joue en 1939 la pièce Le Bel indifférent aux côtés de sa compagne d’alors, Edith Piaf. Deux ans plus tard, celle-ci sera d’ailleurs sa partenaire dans le film Montmartre-sur-Seine (1941) de Georges Lacombe. Sous l’Occupation, il se produit sur les planches avec Maurice Chevalier et effectue dans le même temps ses débuts au cinéma en apparaissant dans des longs métrages tels que Défense d'aimer (1942) ou Marie la misère (1945).
Son rôle de malfrat face à Francoise Rosay dans Macadam (1946), exploration de la face cachée des rues de Paris, lui permet de sortir de l’ombre. Son charme ténébreux et son cynisme deviennent très vite sa marque de fabrique. Les rôles de flic qu’ils collectionnent dans la deuxième moitié des années 1940 (Le Dessous des cartes, Inspecteur Sergil) et la décennie suivante (Sergil chez les filles, L'Inspecteur aime la bagarre, Les Violents, Echec au porteur) lui siéent à merveille, mais c’est en 1954, avec sa prestation de directeur d’école tyrannique dans Les Diaboliques, qu’il est à son apogée. Comme sa partenaire Simone Signoret, il a à souffrir des conditions de tournage mises en place par le réalisateur Henri-Georges Clouzot. Ce dernier lui impose notamment de rester une journée entière immergé dans une baignoire d'eau froide pour une courte séquence à la fin du film. Malgré cela, les deux hommes collaboreront à nouveau ensemble sur La Vérité en 1960, drame dans lequel Paul Meurisse donnera, en robe d’avocat, la réplique à Brigitte Bardot.
S’il est une comédienne que l’élégant acteur côtoie de manière régulière à l’écran, c’est bien Danielle Darrieux. A quatre reprises, les deux talents sont crédités au générique des mêmes films : L'Affaire des poisons (1955), Marie-Octobre (1958), Le Septième ciel (id.) et plus tard Méfiez-vous, mesdames ! (1963). Pensionnaire de la Comédie-Française et ce durant deux ans (1956 – 1958), il compte également dans sa filmographie quelques autres rôles marquants : psychiatre adepte de nouveaux traitements dans La Tête contre les murs (1958), biologiste séduit par une jeune fille dans Le Déjeuner sur l'herbe (1959), truand rangé des voitures dans Du mouron pour les petits oiseaux (1963)…; le plus souvent interprétés sous la houlette de cinéastes de renom : Georges Franju, Jean Renoir, Marcel Carné.
Dans la première moitié des années 1960, Paul Meurisse se retrouve à incarner le suave commandant Dromard, agent des services secrets français, dans une trilogie à succès, celle du Monocle, dont la mise en scène est signée Georges Lautner. Hormis ses deux participations aux chefs-d’œuvre de Jean-Pierre Melville Le Deuxième souffle (1966) et L'Armée des ombres (1969), l’acteur au flegme légendaire s’oriente davantage, durant cette décennie, vers la comédie ; de manière très régulière en compagnie de Michel Serrault (Quand passent les faisans, Moi et les hommes de quarante ans, Le Cri du cormoran le soir au-dessus des jonques). Au cours des années 70, il tend à déserter les plateaux de cinéma pour s’investir plus intensément au théâtre. C’est d’ailleurs à la sortie d’une représentation de la pièce Mon père avait raison de Sacha Guitry en 1979 qu'il est victime d’une crise cardiaque qui lui sera fatale.
