Jongleur et magicien amateur, le jeune Patrick Dempsey trouve rapidement le chemin de la scène pour s'adonner à la comédie. Après s'être formé dans une troupe locale de son état natal du Maine, l'acteur s'illustre dans une représentation à San Francisco au début des années 80, puis part en tournée pendant un an dans la production "Brighton Beach Memoirs". L'année 1985 marque sa première apparition au cinéma dans la comédie Heaven Help Us avec Donald Sutherland.
Après une excursion sur le petit écran l'année suivante dans la courte série Fast Times (1986), Patrick Dempsey consacre en grande partie la suite de sa carrière aux longs métrages. Il multiplie les rôles et les comédies en incarnant successivement un lycéen en quête de popularité (L'Amour ne s'achète pas, 1987), un livreur de pizza (Loverboy, 1989), et un frère rebelle (Coupé de Ville, 1990). En 1991, il remonte au New York du début du siècle pour se glisser dans la peau du gangster Meyer Lansky, le partenaire de Christian Slater dans Les Indomptés, avant d'enquêter sur les meurtres de Scream 3 (2000) sous la direction de Wes Craven. Deux ans plus tard, il séduit Reese Witherspoon dans la comédie romantique Fashion victime (2002).
Patrick Dempsey connaît également beaucoup de réussite à la télévision. En 1993, il fait une interprétation remarquée du futur président Kennedy dans la mini-série de ABC, JFK: Reckless Youth. Quelques téléfilms plus tard, il incarne des personnages récurrents dans Deuxième Chance (2000), Will & Grace (2001) et The Practice (2004). Il est engagé au Seattle Grace Hospital en 2005 dans la série révélation de l'année sur ABC, Grey's Anatomy. Il y interprète le séduisant Docteur Sheperd qui ne laisse pas indifférente l'interne Meredith Grey (Ellen Pompeo).
