C'est au lycée que Michel Blanc rencontre ses futurs partenaires de comédie : Thierry Lhermitte, Josiane Balasko, Christian Clavier, Gérard Jugnot et Marie-Anne Chazel. Ensemble ils forment la troupe du Splendid et jouent avec succès des sketches de café-théâtre et des pièces qu'ils écrivent eux-mêmes, notamment Amours, coquillages et crustacés et Le Père Noël est une ordure. Michel Blanc fait sa première apparition au cinéma dans Que la fete commence de Bertrand Tavernier (1974) et enchaîne quelques rôles de second plan (Le Locataire, 1976). C'est en portant à l'écran les pièces de théâtre du Splendid que Michel Blanc connaît le succès avec les autres membres de la troupe (Les Bronzés et Les Bronzés font du ski, 1978). C'est l'occasion pour le comédien de travailler comme scénariste, une activité qu'il ne cessera dès lors plus d'exercer en collaborant avec le réalisateur Patrice Leconte (Ma femme s'appelle reviens et Viens chez moi, j'habite chez une copine, 1981).En tant qu'acteur il gagne la popularité avec des rôles de ratés râleurs (Circulez y'a rien à voir, 1983). Toujours dans ce registre, il joue dans son premier film qu'il réalise en 1984, Marche a l'ombre qui est un énorme succès. Mais il surprend le public en interprétant avec Gérard Depardieu un couple d'homosexuels dans Tenue de soirée en 1986 sous la direction de Bertrand Blier, un réalisateur qu'il retrouvera pour Merci la vie. Etiqueté acteur de comédie, Michel Blanc se risque à interpréter un personnage sombre et ambigu dans Monsieur Hire (1989) avant de se glisser dans la peau d'un communiste épurateur dans Uranus (1990).Dans les années 90 il se consacre à la réalisation, signant les comédies de moeurs Grosse Fatigue (1993) et Embrassez qui vous voudrez (2001), ainsi que Mauvaise passe (1999), qui suit la descente aux enfers d'un professeur de littérature.
Il effectue un retour en force au cinéma en 2006 avec Je vous trouve très beau, la première réalisation d'Isabelle Mergault, et surtout Les Bronzés 3 amis pour la vie, où il reprend le rôle de l'inénarrable Jean-Claude Dusse devenu roi de la perruque. Eclectique, l'acteur cinquantenaire continue de surprendre en travaillant avec des cinéastes de renom comme André Téchiné (Les Témoins) ou Alain Corneau, pour qui il est le commissaire Blot dans Le Deuxième souffle (2007).
Revenant régulièrement à son genre de prédilection - la comédie- l’acteur varie les rôles et les prestations : redoutable professeur de lycée dans Nos 18 ans (2008), et conservateur dans le loufoque Musée haut, musée bas (id.), Michel Blanc traverse également Une petite zone de turbulences, film dont il signe le scénario et dans lequel il s’affiche en retraité hypocondriaque aux côtés de Miou-Miou (2010). En parallèle, il retrouve le metteur en scène André Téchiné, qui lui offre un face-à-face avec Catherine Deneuve dans son nouveau drame : La Fille du RER (2009). Deux ans plus tard, Michel Blanc donne la réplique à la jeune actrice qu’il avait lui-même révélée : Mélanie Laurent, et interprète son père dans la comédie dramatique Et soudain, tout le monde me manque (2011).
