Formée à l’Université de Chicago, Lili Taylor se fait remarquer dès 1988 aux côtés de Julia Roberts dans Mystic Pizza. La suite de sa carrière se démarque par son attirance pour des réalisateurs à forte personnalité, notamment Oliver Stone (Né Un 4 Juillet) et Robert Altman (Short Cuts). Après Emir Kusturica pour Arizona Dream, c’est au tour d’Abel Ferrara d’en faire une icône du cinéma indépendant avec The Addiction.
Pour autant, Lili Taylor continue à prêter son talent à des films à plus gros budgets, notamment
La Rançon ou Hantise, en même temps qu’elle contribue au succès de la série Six Feet Under, à laquelle elle participe à quatre saisons d’affilée.
En 2007 elle joue dans Si J'étais Toi.