Enfant solitaire, Hippolyte Girardot semble se destiner à une carrière de dessinateur. Rêvant de travailler comme directeur artistique sur les plateaux de cinéma, il se présente, avec succès, au concours des Arts déco. là , on lui propose de réaliser une série de courts métrages avec des adolescents de banlieue, dans le cadre d'un atelier cinéma. S'il fait sa première apparition à l'écran en fils de Claude Rich dans La Femme de Jean de Yannick Bellon, une amie de sa mère, il n'envisage pas encore de devenir comédien, et multiplie les petits boulots.Hippolyte Girardot prend goût au métier d'acteur sur le tournage du Destin de Juliette (1983) d'Aline Issermann, une réalisatrice qu'il retrouvera sur L'Amant magnifique. Décrochant une nomination au César du Meilleur espoir en 1985 pour Le Bon Plaisir, ce jeune premier en vue tourne avec Godard (Prénom Carmen) et participe à plusieurs projets d'envergure, notamment Fort Saganne et Manon des Sources - il y campe l'instituteur amoureux d'Emmanuelle Béart. La consécration arrive en 1990 avec Un monde sans pitié, constat désenchanté signé Eric Rochant : toute une génération se reconnaît dans son personnage d'Hippo, glandeur ironique et attachant. Hippolyte Girardot trouve l'année suivante un nouveau rôle marquant, celui d'un photographe pris en otage au Liban dans Hors la vie de Maroun Bagdadi. Tout en continuant à jouer les séducteurs un rien mystérieux (Après l'amour, Le Parfum d'Yvonne), l'acteur apparaît de plus en souvent dans des comédies : doux-dingue dans Confessions d'un barjo, il incarne un des joyeux chômeurs de Vive la Republique ! (1997), de son vieux complice Rochant. Après quelques années d'absence, il fait un retour remarqué sur les écrans en 2003 dans Le Tango des Rashevski, portrait de famille drôle et émouvant, puis dans deux films très différents d'Arnaud Desplechin : il campe un redoutable homme d'affaires dans le quasi-expérimental Léo en jouant "Dans la compagnie des hommes" et Maître Mamanne, l'avocat filou et toxicomane de Mathieu Amalric dans le romanesque Rois et reine.