Cosignataire de la série animée South Park, Matt Stone rencontre Trey Parker durant ses études à l'Université de Boulder (Colorado), alors qu'il prépare un diplôme de mathématiques. Les deux étudiants produisent ensemble plusieurs courts-métrages comiques durant leur cursus (parmi lesquels Frosty versus Santa Claus). Peu après le premier long-métrage en prise de vues réelles de Trey Parker, Alfred Packer : The Musical !, sur laquelle les deux compères, selon leurs habitudes, se sont partagés les responsabilités, leur vidéo The Spirit of Christmas fait sensation à Hollywood, et remporte le Los Angeles Film Critics Award du meilleur film d'animation. La série à succès South Park, qui narre les aventures délirantes des habitants de cette petite ville du Colorado, est alors lancée, avant d'être adaptée en 1999 au cinéma (South Park, le film).Entretemps, Matt Stone oeuvre au second long-métrage de Trey Parker (comme coscénariste, coréalisateur, acteur et producteur, entre autres) Orgazmo, et participe à ses côtés au documentaire Bowling for Columbine, en réalisant un caustique dessin animé qui retrace l'histoire des Etats-Unis depuis l'arrivée des premiers émigrants, mais également en se soumettant aux questions de Michael Moore, en tant qu'ancien élève de Columbine.En 2005, il écrit, toujours en binôme, le film de marionnettes Team America police du monde, satire qui tourne joyeusement en dérision la superpuissance américaine et tout ce qui touche à la lutte contre le terrorisme, partisans comme opposants.
