Sophia Bush débute sa carrière d'actrice sur la scène de son lycée, mais c'est son élection en 2000 de Reine de la Rose de Pasadena qui lui permet de se faire remarquer. Elle apparaît dans 3 épisodes de Nip/Tuck, où elle incarne une adolescente bisexuelle. Puis elle devient, le temps d'un épisode, la rivale de Sabrina, l'apprentie sorcière. Le personnage de Brooke Davis dans la série Les Frères Scott la révèle en 2003 au grand public.
Au cinéma, Sophia Bush interprète Sally dans la comédie American party - Van Wilder relations publiquesTara Reid et Ryan Reynolds. En 2005, profitant du succès des Frères Scott, elle tient l'un des rôles principaux de John Tucker Must Die et donne la réplique à Frankie Muniz dans le film indépendant Stay alive.
