Derek Richardson débute sa carrière sur les planches, au niveau régional et off-Broadway. Dans les années 90, il s'illustre à la télévision : on l'aperçoit dans les séries Felicity, New York district et Strangers with Candy. En 2003, le jeune acteur américain tient la vedette de Dumb & dumberer : quand Harry rencontra Lloyd, prequel de Dumb and Dumber où il tient le rôle initialement tenu par Jeff Daniels.