Neil LaBute étudie d'abord le théâtre à la Brigham Young University au Kansas où des pièces telles que Filthy Talk for Troubled Times (littéralement "Sale conversation pour période trouble") font déjà scandale, évoquant des sujets tels que les agressions d'homosexuels. Alors qu'il suit les cours du programme d'écriture et d'art dramatique à l'Université de New York, il reçoit une bourse d'étude pour suivre les cours de l'Académie royale de théâtre de Londres. De retour en 1992, ses pièces sont jouées aux Etats-Unis et en Angleterre.En 1997, il tourne son premier long métrage pour 25 000 dollars, En compagnie des hommes, avec Aaron Eckhart, qui devient son acteur fétiche. Cruel et froid, le film remporte le trophée des réalisateurs à Sundance et le Prix spécial du jury à Deauville. Un an plus tard, il met en scène Ben Stiller et Catherine Keener dans la satire sociale, Entre amis & voisins.En 2000, il réalise sur commande, sans en écrire le scénario, Nurse Betty et obtient son plus grand succès commercial avec cette histoire mêlant le romantisme naif à la violence la plus crue. Et, après avoir dirigé Renée Zellweger, il met en scène Gwyneth Paltrow dans La Possession, une histoire d'amour passionnée se déroulant à deux époques différentes.