Née dans Le Montana, Michelle Williams débute sa carrière sur le petit écran et fait une apparition dans la série Alerte à Malibu. Elle tient son premier rôle au cinéma dans la comédie familiale Lassie.
La jeune actrice, alors âgé de 15 ans, est à l'affiche de films sans réel succès. C'est le cas de La Mutante, film d'horreur ou de Secrets, comédie dramatique dans laquelle elle donne la réplique à Michelle Pfeiffer. Trois ans plus tard, elle est à l'affiche de l'inquiétant Halloween, 20 ans après, aux côtés de l'acteur Josh Hartnett, qui fait ici ses premiers pas au cinéma.
Un détour par la télévision va permettre à la jeune femme de se tourner vers un cinéma très pointu. C'est le cas de The United States of Leland, dans lequel elle donne la réplique à Ryan Gosling et Kevin Spacey, The Station Agent, sorti la même année et encensé par la critique, ou encore Land of plenty (terre d'abondance), de Wim Wenders. En 2006, Michelle Williams tient l'un des rôles titre du Secret de Brokeback Mountain d'Ang Lee, dans lequel elle interprète la femme d'Ennis Del Mar, interprété par Heath Ledger. De cette rencontre entre les deux acteurs naitra une union (de deux ans), et une fille. Le film I'm Not There va permettre au jeune couple de partager l'affiche d'un film une seconde et dernière fois.
Ses prestations aux côtés de grandes stars, telles que Hugh Jackman et Ewan McGregor dans Manipulation, ne l'empêchent pas de s'illustrer dans des films plus discrets, à l'image du drame The Hawk is Dying - Dressé pour vivre ou bien Synecdoche, New York. Dans Wendy et Lucy, sélectionné à Cannes dans la sélection Un Certain Regard, Michelle Williams tient, pour la toute première fois, le premier rôle.
En 2010, elle donne la réplique à Leonardo DiCaprio sous la houlette de Martin Scorsese pour l'intrigant Shutter Island avant de retrouver Ryan Gosling l'année suivante dans Blue Valentine, huit ans après The United States of Leland qui les avait réunis une première fois. La comédienne enchaîne ensuite sur un western, La Dernière Piste, avant d'endosser le rôle de la très complexe Marilyn Monroe dans My Week with Marilyn, pour lequel elle est nominée aux Oscars 2012 dans la catégorie Meilleure actrice, reconnaissance emblématique pour celle qui incarne davantage la scène américaine indépendante, préférant se tenir à l'écart de l'industrie Hollywoodienne.
