Mary McCormack débute sa carrière sur les planches à l'âge de 12 ans, dans l'opéra Ahmal and the night visitors. Après avoir fréquenté de nombreux théâtres, new-yorkais notamment, Mary McCormack fait ses premiers pas devant l'objectif en 1990 dans la série Law and order. Après une apparition en 1994 dans Miracle sur la 42e rue, l'actrice se fait remarquer du grand public en 1995 grâce à son rôle d'avocate dans la série Murder one. Deux ans plus tard, elle est aux côtés du provocateur animateur radio Howard Stern dans l'autobiographique Parties intimes, puis rejoint le casting de Deep impact en 1998. En 1999, Mary McCoramck tourne pour et avec Clint Eastwood dans Jugé coupable, puis se dirige vers des productions plus indépendantes telles Mystery, Alaska aux côté d'un inconnu nommé Russell Crowe (1999), Mafia parano avec Sandra Bullock (2000), Rouge à lèvres et arme à feu ou World traveler (2001). En 2002, Mary McCormack partage l'affiche de K-Pax, l'homme qui vient de loin avec Jeff Bridges Kevin Spacey.
