Mark Romanek a signé certaines des vidéos musicales les plus novatrices de Madonna, Lenny Kravitz, David Bowie, Michael Jackson, Macy Gray, etc., qui ont cumulé plus d'une douzaine de MTV Awards. Deux de ces brillantes réalisations : « Bedtime Story » de Madonna et « Closer » de Nine Inch Nails, ont intégré la collection permanente du Museum of Modern Art de New York. Lauréat, en 1997, du prestigieux Video Vanguard Award pour ses contributions à l'art de la vidéo musicale, Romanek a également réalisé des spots pour Calvin Klein, Nike, Philips et le Cirque du Soleil. En 2002, il réalise et scénarise Photo Obsession avec dans le rôle principale Robin Williams. Le film a notamment été récompensé au festival de Deauville. En 2005, il est producteur exécutif de Les mots retrouvés de Scott McGehee et David Siegel avec Richard Gere et Juliette Binoche. Et en 2010, le cinéaste revient à la réalisation avec le long métrage Never let me go, mettant en scène Carey Mulligan, Andrew Garfield et Keira Knightley qui interprètent trois amis ayant grandi ensemble dans un pensionnat coupé de tout. Ils vont découvrir qu'ils sont en fait des clones dont les médecins se servent pour prélever des organes pour leurs patients.