Ainsi prénommée en référence à Suzy Parker, fameux mannequin des années 50, Parker Posey prend des cours de danse et de comédie à la North Carolina School of the Arts, puis étudie l'Art dramatique à la prestigieuse State University de New York. Elle fait ses premiers pas de comédienne dans As the world turns, série télévisée américaine qui a également vu débuter Julianne Moore ou encore Marisa Tomei. Elle passe du petit au grand écran en 1993 avec Génération Rebelle de Richard Linklater et Coneheads. La même année, Parker Posey tourne dans le court-métrage Flirt de Hal Hartley, cinéaste à l'univers décalé et poétique dont elle deviendra une des comédiennes-fétiches (Amateur et surtoutHenry Fool). Jeune femme cultivée, éprise de littérature et de musique, Parker Posey devient bientôt une égérie du cinéma indépendant américain. Choisie par des cinéastes-cultes tels que Julian Schnabel ou Gregg Araki, elle est l'un des beautiful people conviés à The Anniversary Party de Jennifer Jason Leigh et Alan Cumming. En 1997, cette brune piquante est primée à Sundance pour sa composition de fille perturbée qui se prend pour Jackie Kennedy dans The House of yes. Mais celle que le New York Times qualifia en 1997 de "Queen of indies" fera quelques incursions dans un cinéma plus grand public. Elle est la compagne surbookée de Tom Hanks dans la comédie romantique Vous avez un message de Nora Ephron, un genre qu'elle explorera à nouveau à l'occasion d'Une affaire de coeur. Campant avec humour une actrice exaltée dans le film d'horreur parodique Scream 3, Parker Posey s'essaie au film d'action avec le blockbuster Blade : trinity en 2004.
