Née Maria Luisa Ceciarelli le 3 novembre 1931 à Rome, Italie, Monica Vitti a suivi l’enseignement de l'Académie nationale d'art dramatique de Rome dont elle est sortie diplômée en 1953 pour intégrer la compagnie théâtrale d’Orazio Costa. Elle effectue ses débuts à l’écran dans la comédie à sketches Ridere ! Ridere ! Ridere ! (1954) d’Edoardo Anton. Le tournant déterminant de sa carrière cinématographique se produit grâce à sa rencontre avec Michelangelo Antonioni (qui l'avait découverte au théâtre) pour lequel elle prête sa voix à l’actrice Dorian Gray dans Le cri (1957), sans pour autant être créitée. Le réalisateur en fait une star avec L’avventura, lequel remporte le prix du jury au festival de Cannes 1960 et lui vaut plusieurs prix d’interprétation en Italie, ainsi qu’une nomination au Bafta de la meilleure actrice étrangère. Leur collaboration donnera naissance par la suite à plusieurs autres classiques : La nuit (1961), L’éclipse (1962), Le désert rouge (1964) et Le mystère d’Oberwald (1980).
Sollicitée à l’étranger, Monica Vitti vient en France afin de tourner Dragées au poivre (1963) de Jacques Baratier et Château en Suède de Roger Vadim, puis Modesty Blaise (1966) de Joseph Losey (photo), d’après la bande dessinée culte de Peter O’Donnell et Jim Holdaway. Elle conforte son statut de vedette populaire grâce à des films comme La ceinture de chasteté (1967) de Pasquale Festa-Campanile, La fille au pistolet de Mario Monicelli, qui lui vaut le Prix de la meilleure actrice au festival de San Sebastián 1968, Chambre d'hôtel (1981) et surtout Drame de la jalousie (1970) d’Ettore Scola, qui lui rapporte deux nouveaux trophées en Italie.
On la voit ensuite dans Nini Tirebouchon (1970) et Histoire d’aimer (1975) de Marcello Fondato, La pacifista de Miklós Jancsó, Une tosca pas comme les autres (1973) de Luigi Magni, Teresa la ladra du chef opérateur Carlo di Palma, Poussière d’étoiles (1973) et Je sais que tu sais… (1982) d’Alberto Sordi, Le fantôme de la liberté (1974) de Luis Bunuel, Le canard à l’orange de Luciano Salce, La raison d’état (1978) d’André Cayatte, Francesca è mia (1986) et Flirt (1983) de Roberto Russo, Ours d'argent “pour une contribution spéciale” à la Berlinale 1984, et son unique long métrage de cinéma comme réalisatrice, après le téléfilm La fuggiDiva (1983) : Scandale secret (1990) qui lui vaut un prix d’interprétation au festival de Barcelone. Elle effectue ses adieux dans le téléfilm de Marcello Fondato Ma tu mi vuoi bene ? (1992), à l’orée de la soixantaine.
Parmi les nombreuses récompenses obtenues au cours de sa carrière, Monica Vitti a notamment obtenu un Lion d’honneur à Venise en 1995, deux récompenses au festival de Taormina, 9 David di Donatello, 11 Golden Globes italiens, 5 Golden Goblets et trois prix du Syndicat italien de la critique de cinéma.
Le réalisateur Roberto Russo avait annoncé que l’actrice était atteinte de la maladie d’Alzheimer depuis 1996, c’est-à-dire peu de temps après leur mariage.